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对乙酰氨基酚的作用机制

作者:Regina M.Botting William Harvey Research Institure 发布人:shaoys 发布时间:2006-2-3 下午 03:57:36

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关键词】乙酰氨基酚,作用机制

摘要】对乙酰氨基酚于1893年问世,在英国被称为扑热息痛。在1949年之前,它的使用较为有限,直到被证明是2种经典退热药物(乙酰苯胺和非那西丁)的活性产物之后,才逐渐被世人知晓。该药于1955年在美国由McNeil实验室上市,目前是市场上销路最好的止痛药物,商品名为泰诺(Tylenol)。


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 对乙酰氨基酚于1893年问世,在英国被称为扑热息痛。在1949年之前,它的使用较为有限,直到被证明是2种经典退热药物(乙酰苯胺和非那西丁)的活性产物之后,才逐渐被世人知晓。该药于1955年在美国由McNeil实验室上市,目前是市场上销路最好的止痛药物,商品名为泰诺(Tylenol)。

  近来的临床研究并未证实布洛芬的止痛和抗炎作用在骨关节炎病人的对症治疗中优于对乙酰氨基酚。此外,长期使用对乙酰氨基酚的副作用,如胃肠道副反应明显少于大多数非甾体类抗炎药物(NSAIDs)。对乙酰氨基酚导致的肝功能损害仅见于日用剂量超过10g的病人,但成人推荐治疗剂量仅为4g。

  尽管对乙酰氨基酚已在广泛使用,但其作用机制仍未完全明了。它在体外对前列腺素仅有较弱的抑制作用,故抗炎活性不强,但有些报道证实它能减轻牙科手术后的组织肿胀。由于它有较强的止痛和退热功能,一直被认为是一种非甾体类抗炎药物。但它却没有其他经典非甾体类抗炎药物的特性,譬如抗血小板活性和胃肠道副反应。

退热活性
  对乙酰氨基酚的退热活性在很多物种中得到证实。最早在猫的研究中发现对乙酰氨基酚可对脑室内注射内毒素所致的高热产生退热作用,而对注射PGE1诱导的发热则没有作用。Vane的研究发现,NSAIDs的退热机理在于抑制致前列腺素(PG)的合成。近期在非麻醉猫的研究中显示,对乙酰氨基酚对细菌致热原所致发热的退热程度和脑脊液中PG样物质的下降程度相平行。有趣的是,经对乙酰氨基酚治疗后,内源性致热原(认为是IL-1)所导致的热度和脑脊液中升高的PG水平均有所下降。此外,向猫的脑室中注射花生四烯酸钠所致的发热可被静脉注射对乙酰氨基酚所逆转,大鼠脑室内注射内毒素导致的发热可被腹腔内注射吲哚美辛或对乙酰氨基酚所消退。对乙酰氨基酚可使内源性毒素在清醒山羊中诱导的发热消退,还可降低IL-1在兔子身上诱发的高热。

  对乙酰氨基酚已成为儿童发热最常用的退热用药,此外,它也常作为衡量其它退热药物治疗作用的标准参照。然而,对于NSAIDs究竟在哪一个环节产生退热作用,目前尚存疑问。导致发热的PGs在下丘脑的视前区或接近于此的部位产生,这里是人体的体温调节中枢。细菌内毒素(外源性致热原)和IL-1(内源性致热原)均不能穿过血脑屏障进入脑内。 由于OVLT结构位于血脑屏障之外,有人认为OVLT上的受体可能是IL-1的作用位点。对乙酰氨基酚可穿透血脑屏障,因此无论PGs产于中枢或外周,它均能起到抑制作用。近期有关COX-2敲除小鼠的研究发现,COX-2参与的PGs合成和发热反应有关。Matsumura等甚至假设循环内毒素诱导COX-2产生于下丘脑血管的内皮细胞,该酶进入OVLT结构促使PGs合成,从而导致发热。

  还有人提出了外周性的退热作用。该种假说认为内毒素通过刺激迷走神经感觉纤维上的受体促使脑内PGs产生。截断大鼠或猪膈下迷走神经可阻止内毒素的致热作用,减少IL-1 的产生,提高视前区PGE2的水平。此种迷走感受器可能参与了发热的产生,但并不是发热的整个过程。对乙酰氨基酚的退热机制必和COX-2的抑制或改变有关。

胃粘膜
  有关对乙酰氨基酚没有明显胃肠道毒性的报道在许多人体和动物研究中均有述及。Ivey描述了为什么阿司匹林的使用在20世纪60年代和70年会逐渐减少,而同期对乙酰氨基酚的使用却逐渐增多。来自波士顿合作药物监察项目的Jick分析了25000名病人,发现上消化道出血与阿司匹林的大量服用有关,而与对乙酰氨基酚无关。此外,双盲内窥镜研究比较了阿司匹林、对乙酰氨基酚和安慰剂对健康人的影响,发现对乙酰氨基酚并不会引起明显的胃粘膜损害,但阿司匹林引起的胃粘膜糜烂却多于安慰剂(p<0.05)。有学者通过铬57标记技术测定粪便隐血来判断失血情况,发现健康人连续5-7天服用对乙酰氨基酚2.6g或4.0g/天,或者类风湿性关节炎病人服用2.6g-5.2g/天并不会出现明显的失血。然而,每天4次使用阿司匹林300mg,会引起日平均失血4.5mL,而正常情况下的每日失血量约为0.5mL。

  人体胃粘膜的PGE2合成也被用来判定对乙酰氨基酚的作用。一项研究表明吲哚美辛可以抑制胃粘膜活检标本中PGE2的合成,中位抑制剂量(IC50)为4.2mg/mL,但对乙酰氨基酚即使浓度达到310mg/mL也不会产生这种作用。Konturek等的研究比较了2.5g阿司匹林或对乙酰氨基酚一日内分次给予后对PGE2合成的影响情况,发现阿司匹林减少PGE2的合成可达160%,而对乙酰氨基酚几乎不会降低PGE2的浓度。一个有趣的现象表明对乙酰氨基酚可以保护因1300mg阿司匹林或20%酒精所造成的胃粘膜糜烂。在服用阿司匹林或酒精1小时前服用对乙酰氨基酚(2600mg)可明显减轻胃粘膜损害。对乙酰氨基酚的保护作用可能是通过增加PG合成来实现的,因为吲哚美辛在较低剂量时即可损害胃粘膜。大鼠的研究表明,对乙酰氨基酚可同时增加胃粘膜PGE2和PGI2的合成。在体外,PGE2 的合成随着给予对乙酰氨基酚(250mg/kg 或800mg/kg)可明显增加,PGI2也是如此。在体外的胃粘膜匀浆中加入对乙酰氨基酚 (50mg/mL)后也可增加PGE2的合成。在体外,PGI2的形成受低浓度(<1mM)对乙酰氨基酚的刺激,但受高浓度(>1mM)的乙酰氨基酚的抑制。

  对乙酰氨基酚可保护酒精、阿司匹林或吲哚美辛引起的胃粘膜损害也在大鼠中得到证实。由100%酒精或20mg/kg阿司匹林诱导的胃粘膜损害可由对乙酰氨基酚(80mg/kg)减轻,并且200mg/kg的对乙酰氨基酚可保护吲哚美辛(25mg/kg)的致溃疡作用。令人惊讶的是,对乙酰氨基酚产生保护性作用的浓度在阿司匹林或吲哚美辛存在的情形下并不会使本处于低水平的PG合成增加。然而,吲哚美辛非致溃疡的低浓度(5mg/kg)可以逆转对乙酰氨基酚对酒精或阿司匹林所致胃粘膜损害的保护作用,这可能与防止PG合成的增加有关。因此,对乙酰氨基酚保护胃粘膜糜烂损害的机制不仅与增加粘膜PGs合成有关,还与其他机制有关,比如去除自由基。

止血
   对乙酰氨基酚对人类血小板聚集的抑制能力较弱,即使对于从大鼠分离的血小板,也不会减少前列腺素的合成[52]。与阿司匹林会引起严重的出血并发症不同,对乙酰氨基酚对儿童的止血机制没有明显影响,故可用于儿科临床。一项研究比较了对乙酰氨基酚和阿司匹林在健康人和血友病病人中对止血功能的影响,发现对乙酰氨基酚并不会改变他们的出血时间或血小板功能。服用对乙酰氨基酚2小时后,平均出血时间为5.5min,而服用同等剂量的阿司匹林后为12min。无论是单剂给予对乙酰氨基酚1950mg还是连续7天每日给予1950mg,均不会影响模板出血时间、血小板功能以及血小板因子3的释放。同等剂量的阿司匹林则会明显延长血友病病人的出血时间,然而对乙酰氨基酚不会对此指标产生影响。将对乙酰氨基酚与10种非甾体类止痛剂在健康人身上作比较,发现仅有对乙酰氨基酚(1g)和羟基保泰松(400mg)不能抑制肾上腺素诱导的血小板聚集。 如果病人有出血倾向,对乙酰氨基酚的应用优于阿斯匹林。很明显,对乙酰氨基酚的止痛作用不同于其他NSAIDs,它不会引起血小板功能障碍。

镇痛
  Lim等在交叉灌注狗脾脏的试验中显示对乙酰氨基酚的镇痛作用是外周而不是中枢性的。向供体狗血灌注过的受体狗脾中注入缓激肽,对乙酰氨基酚可以抑制狗的发声反应。由于缓激肽灌注的狗脾脏是动物中接受对乙酰氨基酚的唯一器官,因此和吗啡相比,该药有外周作用位点。目前普遍接受的观点是NSAIDs的镇痛作用来源于抑制外周位点PG的产生,唯一证实该作用的动物模型是小鼠或大鼠的腹部收缩试验。这些试验包括注射稀释乙酸,乙酰胆碱等以产生腹壁的痉挛痛。对乙酰氨基酚可抑制小鼠注射乙酰乙酸和乙酰胆碱后所导致的腹部痉挛痛。

  口服镇痛剂量的对乙酰氨基酚可削弱脑PGE2的合成,有剂量相关性,证实NSAIDs还具有中枢镇痛作用。在双盲,安慰剂对照的健康志愿者的研究中,Piletta等发现了对乙酰氨基酚的中枢镇痛作用。经皮电刺激腓神经可产生屈曲动作并伴有疼痛。和阿司匹林相比较,对乙酰氨基酚可提高两种疼痛感受的阈值,提示在脊髓和高位中枢水平均有镇痛作用。Pini等在大鼠中的研究提供了同样的证据。在热平板和福尔马林试验中大剂量的对乙酰氨基酚显示了镇痛作用。对乙酰氨基酚显示了和纳洛酮受体的亲和性,提高了脑中的5HT浓度,并减少了皮层的5HT2受体。该作用和吗啡的作用相似。高剂量对乙酰氨基酚镇痛作用的血清学机制证据在大鼠的相关研究中不断积累。热平板和福尔马林试验中,中枢血清素激活途径的化学损伤降低了抗痛反应。Pelissier等认为对乙酰氨基酚间接激活脊髓5HT3受体。奇怪的是,在这些研究中,对乙酰氨基酚的作用不会被纳洛酮所阻断。

  临产试验显示,对于口腔外科、外阴切开术、产后、肿瘤、骨关节炎等所产生的轻到重度疼痛以及痛经和头痛,对乙酰氨基酚的镇痛治疗是安全而有效的。它没有阿司匹林的胃肠道副作用但大剂量时会有肝毒性。和所有的NSAIDs一样,对乙酰氨基酚的镇痛作用有剂量平台效应,即增高剂量仅产生微小的作用增强反应。

抗炎活性
   对乙酰氨基酚一直被认为抗炎活性不强,但有些报道已证明使用该药后能减轻牙科手术后的组织肿胀。在一项研究中,对乙酰氨基酚的抗炎活性甚至可与阿司匹林媲美。此外,一项双盲交叉研究也证明对乙酰氨基酚与安慰剂相比可使术后组织水肿的程度减轻30%。

  虽然Flower等不能测定对乙酰氨基酚在角叉菜胶所诱导鼠爪水肿中的抗炎活性,但他们在使用较低剂量的情形下也能达到明显的抗炎效果。Seegers等在同一模型上使用了250mg/kg的剂量,发现鼠爪水肿有中等程度的减轻,但250 mg/kg的阿司匹林却不能达到如此效果,其他研究则表明200 mg/kg 的对乙酰氨基酚能使鼠爪水肿减轻20%,而5mg、15mg和45mg/kg的剂量可产生轻度非剂量相关性抑制作用。但在角叉菜胶诱导的大鼠胸膜炎模型中,减少3小时胸膜渗出量的半数有效量(ED50±SEM)为210±28.8mg/kg,而阿司匹林的半数有效量为31±7mg/kg。在具有非特异性关节炎的大鼠膳食中加入这两种药物达14天后,对乙酰氨基酚的半数有效量为460±260.6mg/kg,而阿司匹林为200±88.5mg/kg。

  因此,虽然动物试验仅见高剂量对乙酰氨基酚才有较弱抗炎作用,但在病人的检查中的确发现该药有减轻炎症的作用。

PG 产生
   低浓度的对乙酰氨基酚刺激PGs的产生,而高浓度的对乙酰氨基酚抑制PGs的产生。Robak[72]在牛精囊微粒体的COX酶的研究中首次报道了该药的双向活性。浓度为67-667M且没有协同因素存在时,对乙酰氨基酚可将PGE2的合成量提高3倍。当高于该剂量或有谷光甘肽(165M)和对苯二酚(45M)协同存在时,对乙酰氨基酚(200-3330M)即成为酶抑制剂,IC50为1500 M。McDonald-Gibson和Collier等证实牛精囊匀浆中,对乙酰氨基酚(0.07-1.98mM)有刺激PG合成的作用,当浓度高于此限则产生抑制PG合成的作用,抑制作用的IC50是5.56mM。对乙酰氨基酚的对大鼠胃内PG合成的双向作用也有报道。

  组织特异性抑制PG合成作用也有描述。Flower 和 Vane 发现对乙酰氨基酚抑制兔脑PG合成的作用是抑制兔或狗脾脏产生作用的10倍。给猪口服100-300mg/kg对乙酰氨基酚刺激了胃组织无细胞提取液中PG的产生,而肾髓质和肺的无细胞提取液则没有上述发现。大鼠口服对乙酰氨基酚(25或200mg/kg),提高胃PG合成,对肺没有影响,当剂量为300mg/kg时,发现脑皮质的PG合成显著上升。当对乙酰氨基酚(10-6-10-4)在体外加入猪胃的无细胞提取液可刺激PG产生,但在大鼠脑皮质提取液中则抑制PG合成。兔肾髓质微粒体的PGE2合成可被对乙酰氨基酚所抑制,IC50是0.1mM。然而,Bruchhausen和Baumann却发现对乙酰氨基酚没有组织特异性作用,他们发现同样剂量下,神经元细胞,胶质细胞和兔肾间质细胞的PG合成均受抑制。

  在人类,对乙酰氨基酚可在体内抑制PGs的合成。通过测定尿液中内源性代谢产物排泌,证实口服对乙酰氨基酚500mg可减少前列环素的合成。血栓素的代谢产物的排泌则没有发生改变。该项研究结果在后来的针对怀孕妇女的研究中得到了证实。这种抑制前列环素合成的作用可能通过COX-2,发生于内皮细胞处,因为人类脐静脉内皮细胞对低至10g/ml(相当于70 M)浓度的对乙酰氨基酚的抑制作用也相当敏感。志愿者服用对乙酰氨基酚3g/天,连续两天,尿液中是PGE2的代谢产物而不是PGE2本身下降,提示对乙酰氨基酚抑制了全身而不是肾脏局部的PGE2的合成。

  对乙酰氨基酚的抑制PG合成的作用可能和针对底物的竞争抑制作用有关,竞争COX酶上的结合位点。之所以存在组织选择性,是因为不同细胞中过氧化物的水平不一样。因此,对乙酰氨基酚的抗炎作用较弱是由于炎症细胞中过氧化物水平升高时它不能抑制COX酶作用。当细胞中过氧化物水平较低时,对乙酰氨基酚可以抑制PG的合成,产生镇痛和退热作用。对乙酰氨基酚刺激COX活性的作用迄今仍难于理解。这种作用在其他NSAIDs也有发现。限制花生四烯酸供给时,低浓度下较弱的COX酶抑制作用有刺激PG合成的作用。

作用机制
   对乙酰氨基酚极有可能是通过在COX酶活化位点上与花生四烯酸竞争来抑制PGs的合成。但有些问题仍有待研究,例如为何它能有效地减轻疼痛和退热而抗炎作用却又不强呢?为何它能在脑、脾、肾以及肺等组织中防止PG的合成而在另一些组织(如血小板和胃粘膜)却又不能呢?

  由于对乙酰氨基酚的特性与经典NSAIDs明显不同,我们假设有另一种COX酶存在,对乙酰氨基酚可优先于COX-1或COX-2而选择性抑制它。COX-2可由脂多糖、细胞因子或丝裂素诱导,其编码基因于1991年被发现。随后COX-1的结构也得以明确,且基因被成功克隆。有关对乙酰氨基酚对上述2种酶敏感性的研究表明,虽然该药抑制2种酶的作用较弱,但COX-1的敏感性略强于COX-2。基于COX-1和COX-2对对乙酰氨基酚的敏感性均较弱,可能存在一种目前还不知晓的新型COX异构体,可暂时命名为COX-3。

  Flower和Vane提出脑组织的COX比脾脏的COX更容易被对乙酰氨基酚抑制,一些试验对此予以了证实。小鼠的脑、脾、胃粘膜以及巨噬细胞株J774.2匀浆被用来测定COX酶对对乙酰氨基酚的敏感性。在大多数测定中,协同因子谷光甘肽(0.1 mM)和肾上腺素(5mM)加入孵化液中,但有的测定却在没有协同因子的情形下进行。加入协同因子后最大的差异在于对乙酰氨基酚对脂多糖处理过的小鼠巨噬细胞J774.2匀浆所产生的影响。协同因子的加入明显增加了诱导性COX-2的活性,而对乙酰氨基酚在1mM的浓度以上可抑制该酶的活性。在没有协同因子的情况下,COX-2的活性较低,当加入浓度为10mM-1mM的对乙酰氨基酚后该酶的活性可增加到加入协同因子后的水平。对乙酰氨基酚的浓度大于1mM时会减少PG的合成。协同因子的加入轻度增加了胃粘膜COX-1的活性。然而,在不加入协同因子时,低浓度的对乙酰氨基酚可使胃粘膜的PG合成增加,而高浓度则抑制其合成。最后,对乙酰氨基酚抑制小鼠脑COX-1和脾COX-1的浓度相似。这些浓度仅为抑制胃粘膜COX-1或J774.2巨噬细胞COX-2所需浓度的1/10。

  给予100mg/kg对乙酰氨基酚后,通过检测兔脑,脾,胃粘膜和肺的PG水平来判断其作用,发现脑和脾脏的COX酶几乎同等地被对乙酰氨基酚抑制,而胃粘膜的COX-1几乎没有被抑制。有趣的是,肺组织均浆中的COX-1的对对乙酰氨基酚的抑制作用的敏感性几乎是脑脾的10倍。肺细胞有可能是对乙酰氨基酚敏感的COX酶的重要来源。

  据报道,J774.2巨噬细胞在和二氯苯二磺孵育48小时后,NSAID可诱导COX的产生。该酶对对乙酰氨基酚的抑制作用敏感,抑制作用所需浓度和治疗剂量下达到的血浆浓度近似。这个诱导产生的酶象COX-2的变体,它存在于细胞浆中而很少附于细胞膜上。有可能该诱导产生的酶是对乙酰氨基酚退热和镇痛治疗的作用位点。

  在大鼠胸膜炎的炎症反应中,COX-2的增加不仅出现于炎症反应的初始阶段还存在于消散期。这种晚发的酶学改变,在炎症反应发生的48小时后产生,产生PGs参与炎症的消散,NSAIDs诱导COX-2产生即发生这样的过程。

  又一项研究发现对乙酰氨基酚和卵巢癌的发生有统计学上有显著意义的负相关,而这种负相关关系在阿司匹林未达显著性。在一项前瞻性的研究中发现,每天服用对乙酰氨基酚的妇女和未服药者相比,卵巢癌的死亡率下降了45%。人类的卵巢腺癌中发现有COX-1的过渡表达,这和其它肿瘤不同,后者产生更多的COX-2。卵巢肿瘤过度表达COX-1,因而对对乙酰氨基酚的抑制治疗敏感。

结论
  COX-1 和 COX-2 存在不同的组织之中,对对乙酰氨基酚的抑制作用的反应也有不同。不同来源的COX对对乙酰氨基酚的反应不同的特征可作为识别酶的标示,现具有普通特性的酶是COX-1和COX-2,而那些更具特性的酶可被认为是COX-3。

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>>游客129719897
谁知道哪一个网站是药物化学的?
我急着用,谢谢!!!

2008-9-26 下午 11:08:38


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